Trinucleótidos de repetición.

El genoma humano contiene repeticiones de trinucleótidos en tándem (tripletes). Estas pueden expandirse en forma anormal dentro o cerca de ciertos genes, interferir con la expresión génica, y causar la enfermedad de acuerdo al gen involucrado. En condiciones normales los tripletes se encuentran en grupos de 5-35 repeticiones. Aunque generalmente se transmiten en forma estable, pueden volverse inestables y expandirse a longitudes patológicas.

Existen dos tipos:

1. Expansiones muy largas no codificantes por fuera de la región codificante de un gen.
2. Expansiones modestas dentro de un gen en la región codificante. (Figura 1)

Figura 1.

Los trastornos de repetición de trinucleótido son un conjunto de trastornos genéticos causados por un aumento en el número de repeticiones de trinucleótidos  en ciertos genes que excedan la normal, o umbral estable. Cada gen afectado por repetición de trinucleótidos tiene un número diferente de repeticiones que constituyen el umbral normal y el número que resulta en la manifestación de la enfermedad.

Los trastornos por expansión patológica de repeticiones de trinucleótidos se clasifican de acuerdo con el tipo de repetición de trinucleótidos, es decir, la secuencia de tres nucleótidos, su localización con respecto al gen involucrado y sus rasgos clínicos. Todos involucran el sistema nervioso central o el periférico.

Las enfermedades de trinucleótidos de tipo I se caracterizan por la expanción del trinucleótido CAG dentro de la región codificante de diferentes genes. El triplete CAG codifica para la glutamina. En condiciones normales en estos genes aparecen cerca de 20 repeticiones de CAG, de modo que hay 20 glutaminas en el producto génico. Por ello estas enfermedades reciben el nombre genérico de trastornos por poliglutaminas.

Las enfermedades de trinucleótidos de tipo II se caracterizan por la expansión de los trinucleótidos CTG, GAA, GCC o CGG dentro de una región no codificante del gen involucrado, ya sea en el extremo 5´(GCC en el síndrome del X frágil tipo A, FRAXA), en el extremo 3´ (CGG en FRAXE; CTG en la distrofía miotónica), o en un intrón (GAA en la ataxia de Friedreich). (Figura 2)

Figura 2.

La siguiente tabla muesta las enfermedades producidas por expansion de trinucleótidos.

Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un padecimineto neurológico degenerativo, de herencia autosómica dominante, causado por una expansión CAG que codifica una secuencia de poliglutamina en la proteína huntigtina (Figura 3). Su frecuencia varía de 5 a 10 afectados por 100 mil individuos en población caucásica. Clínicamente muestra manifestaciones motoras, cognoscitivas, psicológicas y muerte en 10 o 15 años.

Según en número de repeticiones de CAG es cuando se va a desarrollar o no la Enfermedad de Huntington. (Tabla A-1).

Figura 3.

Articulos:

Diagnóstico molecular de la enfermedad de Huntington.

Enfermedades causadas por expansión de tripletes.

Video:

BIBLIOGRAFÍA:

1.- Passarge, Genética: Texto y atlas, Editorial Medica Panamericana, 3a. Edición, España, 2010, Pag. 88-89.

2.- Rosales-Reynoso, M. A., Ochoa-Hernández, A. B., & Barros-Núñez, P. (2009). Enfermedades causadas por expansión de tripletes. Rev Neurol, 49, 79-87.

3.- Rosales-Reynoso, M. A., & Barros-Núñez, P. (2008). Diagnóstico molecular de la enfermedad de Huntington. Gac Méd Méx, 144(3).

Herencia Mitocondrial

Las Mitocondrias

Las mitocondrias son organelos subcelulares que se encuentran en el citoplasma de las células eucariotas, cuya función principal es la producción de la energía celular en forma de trifosfato de adenosina (ATP, por sus siglas en ingles). una de las particularidades de estos organelos es la de poseer un sistema genético propio con toda la maquinaria necesaria para su expresión, es decir, para replicar, transcribir y traducir la información genética que contiene.

"Conociendo el ADN Mitocondrial"

El ácido desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA, por sus siglas en ingles) humano es una molécula circular compuesta por 16 569 pares de bases que contiene información para 37 genes: dos ácidos ribonucleicos ribosómicos (rRNA), componentes de los ribosomas específicos mitocondriales, 22 de transferencia (tRNA), que son capaces de leer casi todo el código genético y 13 polipèptidos que forman parte de cuatro de los cinco complejos multienzimáticos del sistema de fosforilación oxidativa (Sistema Oxphos), etapa terminal de la ruta de producción de ATP. 

Herencia Materna

El mtDNA se hereda por vía materna con un patrón vertical no mendeliano. La madre transmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros de la siguiente generación y así sucesivamente. Esto se debe al elevado número de moléculas de mtDNA que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 copias) en comparación con unos pocos cientos que hay en los espermatozoides. Ademas las mitocondrias que puedan entrar en el ovulo fecundado se eliminan por un proceso activo.

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de de trastornos que están producidos por un fallo en el sistema de fosforilación oxidativa (Sistema Oxphos), la ruta final del metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la biosíntesis de trifosfato de adenosina. las manifestaciones clínicas de estas enfermedades son muy heterogéneas y afectan a distintos órganos y tejidos por lo que su correcto diagnóstico implica la obtención de datos clínicos, morfológicos, bioquímicos y genéticos.   

Articulo de revisión acerca de la Herencia Mitocondrial

Enfermedades mitocondriales: diagnóstico diferencial de enfermedad cerebrovascular en adulto joven a propósito de un caso

BIBLIOGRAFIA:

1.- Solano, Abelardo, Playán, Ana, López-Pérez, Manuel J., & Montoya, Julio. (2001). Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano. Salud Pública de México, 43(2), 151-161. Retrieved June 13, 2015, from http://www.scielosp.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0036-36342001000200010&lng=en&tlng=es. 10.1590/S0036-36342001000200010.

2.- Arredondo Falagán Aglais, Venet Cadet Gleymis, Román Guerra Olivia, Ramírez Delgado Eglis Yanet. Bases moleculares de las enfermedades mitocondriales. MEDISAN  [revista en la Internet]. 2012  Mayo [citado  2015  Jun  13] ;  16(5): 795-805. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30192012000500016&lng=es.

3.- Ruiz-Siebald, Pía-Paz, & Canales F, Pilar. (2013). Enfermedades mitocondriales: diagnóstico diferencial de enfermedad cerebrovascular en adulto joven a propósito de un caso. Revista chilena de neuro-psiquiatría, 51(1), 25-31. Recuperado en 13 de junio de 2015, de http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-92272013000100004&lng=es&tlng=es. 10.4067/S0717-92272013000100004.

Impronta Genómica

Otro ejemplo de excepciones de las leyes de Mendel es lo que se denomina impronta genómica. Cuando ocurre este fenómeno la expresión de un gen depende de si se ha heredado de la madre o del padre, aun cuando, como siempre, se hereda un alelo de cada uno de los padres. Es la expresión diferencial del material genético, desde el punto de vista cromosómico o alélico, según el progenitor (padre o madre) del que se haya heredado. 

  

Todavía se desconoce el mecanismo exacto por el que se produce la impronta del alelo de uno de los padres, pero por regla general, conlleva la inactivación de una zona del gen mediante un proceso de metilación.

El ejemplo mas llamativo de impronta genómica en humanos se refiere a la deleción de un fragmento pequeño del cromosoma 15, que causa dos trastornos muy diferentes dependiente de si la deleción se hereda del padre o bien de la madre. Cuando se hereda de la madre, produce el Síndrome de Angelman, que origina una deficiencia mental severa y otras manifestaciones como ataxia al andar y risa inapropiada. Cuando la deleción se hereda del padre, causa otro problemas de comportamientos característicos como una necesidad involuntaria de comer, ataques de genios y depresión, ademas de problemas físicos como obesidad y baja estatura (Síndrome de Prader Willi).

•  Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman se debe a la perdida de material genómico con impronta del locus materno 15q11-13, lo que elimina la única copia activa del gen responsable UBE3A. 

Es una enfermedad genética que causa problemas con la forma como se desarrolla el cerebro y el cuerpo de un niño. El síndrome esta presente desde el nacimiento (congénito). Sin embargo a menudo se diagnostica hasta los 6 a 12 meses de edad. 

Esta enfermedad implica el gen UBE3A. La mayoría de los genes viene en pares. Nosotros heredamos uno de nuestra madre y uno de nuestro padre. Por lo general, ambos genes están activos. Esto significa que la información de ambos genes es utilizada por nuestras células con el gen UBE3A, ambos padres lo transmiten, pero el gen transmitido por la madre esta activo.
El SA ocurre generalmente porque el gen UBE3A transmitido por la madre no funciona como debería. En algunos casos, este síndrome es causado cuando dos copias del gen proviene del padre y ninguno de la madre. Esto significa que ninguno de los dos genes esta activo, porque ambos provienen del padre.

Articulo SA:
Síndrome de Angelman

• Síndrome de Prader Willi

El síndrome de Prader Willi se debe a la perdida de material genómico con impronta del locus paterno 15q11-13, lo que elimina las copias activas de los diversos genes en los que se ha propuesto una función en el PW. 

Es una enfermedad congénita (presente desde el nacimiento) que afecta a muchas partes del cuerpo. Las personas con esta afección son obesas, tienen disminución del tono muscular y de la capacidad mental, al igual que glándulas sexuales que producen poco o ninguna hormona.

El síndrome de PW es causado por la carencia de un gen en parte del cromosoma 15. Normalmente cada uno de los padres transmite una copia de este cromosoma. La mayoría de las personas con este síndrome carecen del material genético en parte del cromosoma del padre. El resto de las personas con frecuencia tienen dos copias del cromosoma 15 de la madre.

Articulo Síndrome PW:

Síndrome de Prader Willi.

BIBLIOGRAFÍA:

1.- Faife Abril Lázara Caridad, Mayo Chirino Ivón Victoria. Síndrome de Angelman. Rev Cubana Med Gen Integr  [revista en la Internet]. 2012  Sep [citado  2015  Jun  12] ;  28(3): 331-339. Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-21252012000300013&lng=es.

2.- del Caso, P. (2008). Síndrome de Prader Willi. Revista de la Facultad de Ciencias Médicas.

3.- Manson, Evans, Cursos Crash: Lo esencial en célula y genética. Editorial Elsevier Mosby, 3a edición, Madrid España, 2011. Paginas: 162-163.

Heterogeneidad Genética

Las enfermedades multifactoriales suelen ser muy heterogéneas desde el punto de vista genético. Heterogeneidad genética designa distintas causas genéticas que conducen independientemente a la aparición de la misma enfermedad y es un termino tanto aplicable a la herencia Mendeliana como a las enfermedades multifactoriales.

La heterogeneidad Genética, se define como el fenómeno por el cual el mismo cuadro clínico puede ser el producto de mas de un genotipo. 

Heterogeneidad genética: Término utilizado para indicar una serie de fenotipos similares que pueden estar determinados por genotipos diferentes. Puede ser el resultado de diferentes mutaciones en el mismo locus (heterogeneidad alélica), o de mutaciones en loci diferentes (heterogeneidad de locus). Reconocer la heterogeneidad genética es un aspecto importante en el diagnóstico clínico y del consejo genético.

Existen dos tipos de heterogeneidad genética:

• Heterogeneidad Alélica: las distintas mutaciones en el mismo gen pueden producir genotipos diferentes. Es una causa importante de variación clínica. Por ejemplo, mutaciones especificas dentro del gen CFTR se asocia con una función pancreática normal, en contraposición con las formas de fibrosis quística con insuficiencia pancreática. Cada mutación puede comportar una clínica distinta (expresividad variable) o una probabilidad distinta de que conduzca a la aparición de la enfermedad (penetrancia variable)

• Heterogeneidad No Alélica: o de locus, es la situación en la que las mutaciones de dos o mas loci diferentes pueden producir el mismo fenotipo o parecido. Por ejemple: la retinitis pigmentosa puede producirse por mutaciones en muchos genes diferentes, incluido en ge de la rodopsina en el cromosoma 3 y en el gen regulador de GTPasa en el cromosoma X.

Consulta Extra:

El síndrome de Usher: un ejemplo de heterogeneidad genética.

BIBLIOGRAFÍA:

1.- Manson, Evans, Cursos Crash: Lo esencial en célula y genética. Editorial Elsevier Mosby, 3a edición, Madrid España, 2011. Paginas: 162
2.-Carmen Nájera , Magdalena Beneyto , José M Millán, El síndrome de Usher: Un ejemplo de heterogeneidad Genética, Vol.125, Núm. 011. 01 de Octubre de 2005. http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-articulo-el-sindrome-usher-un-ejemplo-13079387#elsevierItemBibliografias. Fecha de consulta: 12 de Junio de 2015.

3.- Oliva Rafael, Genética Médica, Editorial UB, 3a. Edición, Barcelona, 2004, pag. 197-198.

Mosaicismo Germinal

La no disyunción en la división mitótica puede generar parches de células en los que todas las células presentan anomalías cromosómicas y otros parches en los que las células poseen un cariotipo normal. Este tipo de no disyunción produce regiones de tejido que presenta diferentes constituciones cromosómicas, una afección conocida como mosaicismo.

MOSAICISMO: Se define como la presencia en un individuo de por lo menos dos lineas celulares que difieren en el genotipo, pero que derivan de un solo cigoto. Se origina como la consecuencia de las mutaciones viables que tienen lugar en células aisladas en la vida prenatal o postnatal. Puede ser cromosómico (causa muchos tipos de canceres, y otras alteraciones) o de genes concretos (resulta d observaciones clínicas raras). 

Existen dos tipos de Mosaicismo: 1) Mosaicismo de la línea Germinal y 2) Mosaicismo somático.

MOSAICISMO GERMINAL: es un fenómeno común a muchas enfermedades genéticas y se trata de una constitución genética gonadal diferente a la somática. Por este medio se puede transmitir una nueva mutación a varios hijos de progenitores aparentemente sanos.

MOSAICISMO SOMÁTICO: es la presencia de un individuo de por lo menos dos lineas celulares somáticas que difieren en le genotipo, pero que derivan de un solo cigoto. 

VIDEO MOSAICISMO:

Articulo para consulta de Mosaicismo Germinal:

Osteogénesis imperfecta: mosaicismo germinal o evidencia de heterogeneidad genética. Presentación de una familia y revisión bibliográfica.

BIBLIOGRAFIA:

1.- Pierce, Genética: Un enfoque conceptual, Editorial Medica Panamericana, 3a. Edición, México, 2009, pag. 254-255.

2.- Oliva Rafael, Genética Médica, Editorial UB, 3a. Edición, Barcelona, 2004, pag. 88-89.

3.- Hernández García Iván, Fernández Martín Mirely, León Pérez Silvia, García García Alina, Riaño Echenique Jorge. Osteogénesis imperfecta: mosaicismo germinal o evidencia de heterogeneidad genética. Presentación de una familia y revisión bibliográfica. Rev Cubana Pediatr  [revista en la Internet]. 2007  Sep [citado  2015  Jun  12] ;  79(3): . Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75312007000300012&lng=es.

Herencia No Clásica "Penetrancia y Expresividad"

HERENCIA NO CLÁSICA

La correlación genotipo-fenotipo en el patrón hereditario no sigue las leyes mendelianas.

• Penetrancia 
• Mosaicismo germinal 
• Heterogeneidad genética 
• Impronta genómica 
• Herencia mitocondrial
• Trinucleótidos de repetición

PENETRANCIA

La penetrancia se define como el porcentaje de individuos con un genotipo especifico que expresa el fenotipo esperado. Por ejemplo, si examinamos a 42 personas que tienen un alelo para polidactilia y observamos que 38 de ellas son polidactílicas, la penetrancia seria de 38/42=0.90 (90%).

Existe la penetrancia completa e incompleta.

Penetrancia completa: 100% de los individuos presentan el fenotipo esperado según su genotipo.

Penetrancia incompleta: menos del 100% de los individuos presentan el fenotipo esperado según su genotipo. Por ejemplo, supongamos que el genotipo Rr siempre produce semillas redondas y que el genotipo rr siempre produce semillas rugosas. Sin embrago para algunas características esta suposición es incorrecta: el genotipo no siempre produce el fenotipo esperado, lo que seria penetrancia incompleta.

                                            Penetrancia completa                                   Penetrancia Incompleta                                           

EXPRESIVIDAD

El grado en el cual se expresa una característica.

A continuación se muestra una investigación de como la Penetrancia y la Expresividad influyen en la enfermedad autosómica "Polidactilia".

Polidactilia: Características clínicas y genético epidemiológicas en una muestra de población chilena.

BIBLIOGRAFIA:
1.- Pierce, Genética: Un enfoque conceptual, Editorial Medica Panamericana, 3a. Edición, México, 2009, pag. 102.
2.- CIFUENTES O, LUCÍA, NAZER H, JULIO, CAVIEDES A, ARIEL, & LUARTE N, ALEJANDRO. (2007). Polidactilia: Características clínicas y genético epidemiológicas en una muestra de población chilena. Revista chilena de pediatría, 78(1), 46-53. Recuperado en 12 de junio de 2015, de http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062007000100006&lng=es&tlng=es. 10.4067/S0370-41062007000100006.